乙肝的防治并非“一个人”的战争 需不断的摸索与科研

　　肝病帝国是疾病国中的强国，几个世纪以来一直兴盛不衰，每年造成人类相关的死亡人数在疾病国中名列前茅。肝病帝国由众多的诸侯国组成，主要由六大诸侯国：病毒性肝病诸侯国、自身免疫性肝病诸侯国、酒精性脂肪性肝病诸侯国、非酒精性脂肪性肝病诸侯国、药物性肝病诸侯国和遗传代谢性肝病诸侯国，其它还有一些叫不上名字的不起眼的小国。本世纪以前病毒性肝病王国一直傲立群雄，是肝病帝国中最强大的诸侯国，尤其是在贫穷落后的第三世界国家，病毒性肝病独霸一方已经几百年了。从今天起，我们将走进肝病帝国，逐一来了解认识一下肝病王国的兴衰史。

　　病毒性肝病国的国王生养了几个儿子：甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)，还有庚型肝炎病毒（HGV），但HGV因为性格懦弱，基本没有致病性，在人类眼中算是已经夭亡；而HDV是个残疾，没有生存能力，必须依赖二哥HBV才能存活，在此文中也不做介绍。

　　几个儿子性格迥异，国王对于他们寄予厚望，希望他们将来能够不负重托，使病毒性肝病王国继续世世代代兴旺发达下去。这一天，老国王将几个儿子叫到跟前，颤巍巍地说：我老了，没有什么财富留给你们，唯有祖宗传下来的这片土地上几十亿人类的肝脏。100年后，你们谁感染的人类最多，拥有的面积最大，这个国家就交给谁。

　　甲、乙、丙和戊四个几个儿子100年后的状况差异巨大，让我们逐一走进他们了解一下。

　　今天，我们要认识的是国王的二儿子HBV的兴衰史。

　　第二章 乙型肝炎，并非一个人的战争

　　HBV的父亲——肝病国国王，在肝病帝国中的地位举足轻重，肝病帝国帝王十分倚重他。照常理，HBV是典型的官二代加富二代，他可以像大部分官二代和富二代那样轻松地继承家族的权力和财富，日日笙歌，醉生梦死。可是，HBV生来就是别人家的孩子，自律上进不服输。他自幼博览群书、勤于钻研、善于思考；做事心思缜密、足智多谋、坚韧不拔，富有谋略和远见卓识，具有卓越的领袖气质，深受老国王的喜欢。HBV希望通过自己的努力来赢得荣誉、赢得尊重、赢得认可。正因为如此，肝病王国在疾病国中的地位几百年屹立不倒，主要靠乙型肝炎一族一手遮天。

　　HBV与他的大哥甲型肝炎病毒HAV不同，他感染人体后设法隐藏在被感染的者的血液、体液（唾液、汗液、阴道分泌物等）当中，通过微量的肉眼不可见的血液、体液接触发生传播，如输血、母婴垂直传播、性传播途径等，从一个人传染到另外一个人，在过去，母婴垂直传播曾经是中国人感染乙型肝炎最主要的传播途径。HBV不会通过消化道及呼吸道传播，因此，在日常生活中，只要遵守文明行为及卫生习惯（例如不共用牙刷、剃须刀等可能有微量血液暴露的生活用品），与乙肝或丙肝感染者进行正常的生活、学习和工作接触并不会被传染。

　　HBV感染人体后就开始了漫长的和人类做斗争的历史，HBV的自然史就是其和人体免疫系统做斗争的历史。在漫长的生存斗争中，HBV凭借自己的努力、悟性和智慧，摸索历练出了一系列的在人体内慢性化、长期化生存的绝招。他的辉煌战绩总结起来主要表现在以下几个方面：

　　第一 ，经过数十年如一日的反复试验摸索，HBV发现可以通过基因突变的方式让自己很好地隐蔽起来，不会被人体的免疫系统和药物所剿灭。HBV在感染人体后能迅速适应生存环境并很快练就出了极强的变型努力（基因突变），就是让其身体的某些成分发生变化，这样人体的免疫系统和抗病毒药物就变成了瞎子出门——盲目行动，HBV就从容地逃避了免疫系统和药物对他的联合围剿，成功地长期安全生存在人体内。目前，HBV针对现有的核苷类抗乙肝病毒药物几乎均已有不同形式的变异体，只不过是几率高低的差别。HBV最喜欢患者使用拉米夫定，因为随着用药时间的延长，他可以轻松地在药物的眼皮子低下就变型了，使得药物逐渐失去作用，然后HBV重新开始在肝细胞内活跃繁殖并释放入血。HBV最忌惮的是国内外的指南推荐的一线药物——恩替卡韦和替诺福韦，因为他们能量十分强大，一旦进入体内，HBV很快会被打压得奄奄一息，绝大多数时候还没有顾上变型就已经倒下了。HBV基因一旦成功变型，原来的单个药物就奈何不了他了，必须得换药或联合其他的药物，所以每当听到医生反复地告诫患者，“一定要按时来医院复查”的时候，HBV常常暗自十分得意，因为复查的目的之一就是及时发现HBV的耐药变异，防治因此而导致肝脏病变加重的情况。

　　第二 ，HBV在其生命周期复制的最初环节，设计演变形成了共价闭合环状DNA（cccDNA）。HBV反复研读过了中国的军事大家毛泽东的战争理论——敌进我退，敌驻我扰，敌疲我打，敌退我追，并且在斗争实践中不折不扣地践行它。当人体免疫力和药物联手打压的时候，HBV冒着枪林弹雨，成功研发设计了cccDNA这个关键物。cccDNA是HBV复制的模板，也是HBV的灵魂和核心。她是个高人，深藏不露，人类用普通的方法根本就没法识别她的存在。正是因为她，一旦患者的免疫力占上风处于免疫控制期时，HBV才可能在肝脏细胞核内深深藏匿。在患者免疫功能大大削弱的情况下（如疾病使免疫功能受损或使用化疗药物、免疫抑制剂等），cccDNA就伺机而动，会作为模板重新克隆复制，制造出大批量的HBV，到一定程度乙型肝炎必然再次复发，重新为人类的肝脏制造各种各样的麻烦，发生各种各样的病变。目前人类研发的抗病毒药物对cccDNA没有直接作用，只能通过抑制HBV复制让她逐渐耗竭，但cccDNA半寿期很长，可能需要人一辈子的时间才能耗竭完。所以，尽管现在人类使用的核苷类药物十分强大，但如果过早停药，绝大部分患者迟早会复发。

　　第三 ，HBV练就了一身轻功，神不知鬼不觉地将自己的基因混入并整合到人类肝细胞的基因组当中。这样只要人类的肝细胞基因组一复制，乙肝表面抗原（HBsAg）就会源源不断地被翻译和释放出来，成为除cccDNA以外HBV难以被治愈的另一个重要的原因。因此，如果整合一旦发生，要想让此类患者的HBsAg彻底转阴，用现有的治疗药物几乎没有可能。有时候，HBsAg会通过基因突变把自己隐藏起来，人类用通常的办法在患者的血清中根本就发现不了他的存在，而实际上HBV放肆地在他们的肝脏和血液中频繁活动，导致发生他们所谓的“隐匿性乙型肝炎”，进而可发展为肝纤维化、肝硬化甚至原发性肝癌。

　　第四 ，HBV借助上述一系列的超高明手段，使自己感染以后使人类的肝脏发生各种各样复杂的疾病谱。HBV设法进入人体内感染肝脏后，可以使肝脏发生复杂多样的疾病谱，包括急性肝炎、急性暴发性肝功能衰竭、慢性单纯性HBsAg携带者、慢性HBV携带者、慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝炎肝硬化和原发性肝癌等，真是复杂多样、应有尽有。这复杂多样的临床疾病谱主要是由HBV和人体的免疫力之间相互斗争博弈的结果。

　　HBV和人体的免疫系统是一对生死冤家。如果是胎儿时期和/或婴幼儿时期感染HBV，因为此时的人体的免疫系统发育极不完善，几乎形同虚设，不能识别和清除HBV。HBV会被当做自家兄弟般，被机体拱手相让到肝脏内居留，享受贵宾般的待遇：豪华的居所、充足的血流、丰富的营养，然后在肝脏内大模大样地享受并繁衍后代。由于免疫系统麻痹不作为，HBV和免疫系统几乎不会发生矛盾冲突，所以两者相安无事，不会对肝脏产生损伤。这时候，患者常常表现为“大三阳”，但肝功能基本正常，这个时期人类称之为“免疫耐受期”，临床上诊断为“慢性HBV携带者”。

　　然而，随着免疫系统逐渐长大开始能独当一面，为机体抵御病原微生物入侵的时候，HBV这个自小插入的“偷袭者”就被识别出来，并且开始被免疫系统所驱除。这时候，HBV当然也不会将霸占已久的地盘拱手相让，而是果断地和免疫系统发生战争。临床上出现的复杂多样的疾病谱就是双方斗争博弈的结果。当人体的免疫力占上风的时候，就表现为急性肝炎、慢性单纯性HBsAg携带者，免疫力亢进的时候会在剿灭病毒的同时也使肝细胞大量坏死，发生急性暴发性肝功能衰竭；大多数情况下，免疫力都打不过HBV，不能将HBV彻底消灭，双方力量相持不下，就会发生持久战。

　　持久战过程中如果没有药物及时的帮忙干预，肝脏会逐步发生慢性活动性肝炎肝纤维化、肝炎肝硬化和原发性肝癌这样三部曲的过程。肝硬化失代偿期和肝癌阶段会发生严重的并发症：消化道大出血、肝性脑病、肝肾综合征、肝性肺病、肝性脊髓病和严重的感染，如自发性细菌性腹膜炎等。战争通常情形是伤敌一千自损八百，HBV在人体肝脏内制造各种损伤的时候，也会被免疫系统杀伤，导致HBV复制水平下降。所以，最终的结局可能是两败俱伤，即肝脏病变处于终末期，而HBV复制水平也下降甚至被清除，HBsAg变成低水平或转阴。HBV最常炫耀的战绩之一是：每年导致世界上因HBV感染相关疾病死亡的患者达上百万。

　　第五，HBV感染慢性化后迁延不愈，很难彻底根治，停药后大部分患者会复发。 HBV正是凭借前述的在人体内长期练就的生存绝招，感染人体后慢性化程度很高。若感染发生在婴幼儿时期，因为免疫系统对付不了HBV，95%以上的患者病情会慢性化；若感染发生在成年期，尽管成年人免疫系统十分强大，但仍然有10%左右的患者会慢性化，即感染HBV超过半年病毒仍然没有被清除。这又是HBV值得自豪的战绩之一。

　　1.免疫耐受期和免疫清除期

　　慢性化以后，患者在较长时间内会处于一种慢性HBV携带状态，即“免疫耐受期”，这个时候，患者往往表现为“大三阳”，HBV活跃复制，但肝功能基本正常，肝脏病变不活动。这个时期免疫系统处于麻痹不作为状态，药物单兵出战的话寡不敌众，而HBV则会轻易变异而逃避药物的追杀，这样药物也就奈何不了他。所以，免疫耐受期的患者临床上不主张抗病毒治疗，医生会建议这种患者定期观察病情变化，等待免疫系统“睡醒”并且开始发挥其应有的作用，即“免疫清除期”来临。

　　2.免疫清除期

　　这时候，免疫系统终于从沉睡中醒来，和HBV这个仇家相见，分外眼红，战争一触即发，打得你死我活，肝功能会受伤，出现转氨酶水平明显升高，同时病毒水平也会下降。这个时候抗病毒治疗的时机就来临了，加用抗病毒药物就像为免疫系统提供了一支战略支援部队，会协助免疫系统作战，最终打败HBV，使其被快速抑制而败下阵来，之后战争逐渐平息下来，肝脏炎症逐渐缓解，肝功能也逐渐恢复，血液中HBVDNA复制也检测不到了，但这个时候ccc DNA这个高人可能仍然没有被剿灭干净，她可能静静地躲在肝细胞核内，时刻伺机重出江湖！如果 “免疫清除期”来临的时候，没有被及时发现并及时联合药物作战，就会因为持久战而发展为活动性肝炎肝炎、肝炎肝硬化和原发性肝癌这样三部曲的过程。当然，也有少部分患者免疫系统功能十分强大，不用药物协助就可以将HBV彻底打败而转化为慢性HBsAg携带者或HBsAg转阴。

　　免疫清除期来临后，经过抗病毒药物持续有效的治疗，“大三阳”可能转化为“小三阳”。根据我们国家2015年的《慢性乙型肝炎防治指南》，“大三阳”的患者用口服抗病毒药物治疗的时候，对于疗程的建议是：“大三阳”转化为“小三阳”、肝功能持续正常、血液中HBV DNA持续检测不到以后，还要巩固至少3年保持稳定才能考虑停药；“小三阳”的患者要治疗到HBsAg转阴后才能考虑停药，这基本上就是治疗一辈子。在临床实践中，“大三阳”转化为“小三阳”以后，继续巩固治疗至少三年以上，如果患者强烈要求停药的话，可以在医生的指导下停药后密切观察。

　　3.免疫控制期

　　停药后有两个结局：病情保持稳定或者复发。两种不同的结局仍然由免疫系统和HBV双方力量来决定，如果免疫力相对HBV更强大的话，病情就在较长时间内保持稳定，临床上称此期为“免疫控制期”；如果免疫力相对弱势，敌不过HBV，病情就会复发。口服的核苷类药物停药后约有2/3的患者病情会复发，也就是说，如果没有药物辅助的话，大部分患者的免疫系统都是瘸子，不能独立支撑和抵挡病毒的强势反弹和复发；只有约1/3的患者免疫系统能够将HBV控制在其监管之下反弹不得而保持稳定不复发，此时病情即处于“免疫控制期”。

　　4.再活动期

　　进入“免疫控制期”的患者，一部分长期保持稳定，但是此时HBV可能并没有从体内被彻底清除，cccDNA可能仍在，只是在体内隐蔽伺机卷土重来，只要患者免疫力受损，比如营养不良、患了消耗免疫力的疾病或是服用了免疫抑制剂等，HBV会瞅准时机强势反弹，病毒开始复制并释放到血液中。战争再次暴发，病情再次复发，肝功能再次受损，转氨酶再次升高，这个时期称为“再活动期”。再活动以后也需要联合药物一起作战，免疫系统才可能再打胜仗，重新将HBV制服，使病情再次稳定下来。

　　HBV就这样一旦进入人体内就会和人体免疫系统顽强纠缠一辈子！慢性乙肝，并非一个人的战争！

　　第三章 人类的努力和挣扎

　　在目前抗HBV的药物中特别值得一提的是干扰素，那是HBV颇为惧怕的对手，它不仅可以直接抗击HBV，而且可以通过调动人体的免疫力一起抗击病毒，所以使用干扰素治疗时，实现“免疫控制”的几率更大一些，“大三阳”转化“小三阳”的几率较口服药物增加，可达30%左右，甚至有少部分患者HBsAg可能发生阴转，但总体发生率不足10%。但是HBV最惧怕的一种情形是将干扰素用在年龄较轻的、HBV DNA复制水平低的、HBsAg水平低的、转氨酶水平明显升高的并且感染的HBV基因型为A和B型的患者时，尤其是经过口服核苷类抗病毒药物治疗以后达到以上条件时，再联合干扰素会发挥意想不到的效果，这个时候对于HBV而言，如同梦魇一般，打败仗的可能性会很高。如果初始的时候HBsAg水平低于200IU/L，高达50%的概率HBsAg会转阴而实现临床治愈，甚至可能会实现一种彻底的治愈，将cccDNA也彻底清除掉，停药以后再也不会复发。

　　由此可见，正是因为凭借着天资过人的悟性和智慧及后天超乎寻常的努力和坚韧，HBV最终使自己感染人体后成为慢病毒感染中对于人类最具危害性也最难以治愈的疾病之一。

　　近年来，世界卫生组织（WHO）制定了最终要消灭病毒性肝炎的目标：到2030年，新发慢性乙肝和丙肝减少90%，乙肝和丙肝死亡率降低65%，慢性乙肝和丙肝治疗覆盖80%的患者；人类科学家发起了“慢性乙肝母婴阻断零传播”工程项目，正在医院内广泛实施；同时，人类正在研发新的药物，尤其是免疫调节剂类新药，将来可能实现彻底治愈乙肝的梦想。

　　为进一步降低新发乙肝病毒感染，早日摘掉“乙肝大国”的帽子，我国采取了一系列措施。一是鼓励和资助边远和少数民族地区的孕妇到医疗机构分娩，以提高新生儿首针乙肝疫苗及时接种率；二是开展乙肝、艾滋病和梅毒三重阻断项目，对乙肝阳性母亲所生产的新生儿提供免费乙肝免疫球蛋白；三是对15岁以下的青少年儿童进行乙肝疫苗补种；四是制定高危成年人群乙肝疫苗接种策略和方案；五是对所有无偿捐献的血液进行乙肝和丙肝核酸检测。这些强化措施进一步降低了母婴乙肝传播率。

　　同时，有效的抗乙肝病毒药物，如干扰素和核苷（酸）类药物（如恩替卡韦、替诺福韦等），已被列入国家医保药品目录；通过政府协商和药物仿制等工作，口服抗病毒药物的价格也已大幅下降。虽然目前尚缺乏可以彻底治疗慢性乙肝的有效方法，但通过长期有效的抗病毒治疗可以有效控制疾病进展，阻止了进一步进展成肝炎肝硬化、原发性肝癌、肝功能衰竭等，使乙肝重症化患者明显减少。

　　到目前为止，全球大概有3亿左右的乙肝感染者（《柳叶刀》的准确估计是291 992 000），这其中只有10%（2900万）得到了诊断，仅有5%（480万）获得了治疗（总的需要抗病毒的患者数量为9400万）。全球大约有180万5岁儿童感染，总的感染率在1.4%左右。87%的婴儿在出生一年之内能获得三联疫苗免疫，仅有46%能在出生时及时接种疫苗，13%能打完乙肝免疫球蛋白完成免疫流程。不到1%的高病毒载量孕妇能去接受抗病毒治疗来减少母婴传播。

　　当然，尽管HBV能力非凡，竭尽全力想要巩固乙肝族群在肝病国中的地位，但是HBV的对手——人类的力量和智慧也是强大的。自1992年我国将乙肝疫苗纳入新生儿免疫规划管理以来，加上乙肝免疫球蛋白和乙肝妈妈孕中晚期核苷（酸）类药物的预防性使用，全国新生儿乙肝疫苗接种率已达90%以上，在东部地区及大中城市已经接近100%。这些努力使得全低年龄组HBsAg阳性率已经很低，一般人群HBsAg慢性感染率已由1992年的9.75%降至2016年的6.1%（即HBV慢性感染人群由1.2亿降低到约8000万），即由高地方性流行降至中地方性流行水平。1-4岁、5-14岁、15-29岁人群HBsAg慢性感染率已由1992年的9.67%、10.74%和9.76%，降至2014年的0.32%、0.94%和4.38%，分别下降30.2倍、11.5倍和2.2倍。

　　预防新发感染是消除病毒性肝炎的一个关键举措。中国在这一方面取得了巨大成功，达到并超过了世界卫生组织（WHO）为西太平洋地区设立的HBV疫苗接种目标和降低5岁以下儿童乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率的目标。在中国，新生儿及时接种HBV疫苗是预防HBV母婴传播的关键。

　　为了防止乙肝歧视，中国政府已经有明确的法规出台，禁止入学或招工体检时化验是否有HBV感染。

　　尽管HBV的流行率在下降，重症化率在下降，但HBV制造的慢性乙型肝炎及其相关的疾病在肝病王国中的地位仍然举足轻重。尽管人类正在投入大量的时间和资金研发新的抗击HBV的药物，企图一举将HBV彻底剿灭，但目前仍处于黎明前的黑暗时期，人类对于短期内彻底治愈乙肝仍然没有十足的把握。人类在和HBV较量中仍然没有取得完胜。

　　老国王对于HBV的所作所为非常满意，现在HBV早已成为国王的左膀右臂。看来，病毒性肝病国的王位非HBV莫属了。